.
Νόσος του Χάντινγτον ή χορεία του Χάντινγτον (Huntington Desease, HD) είναι νευροεκφυλιστική γενετική διαταραχή που επηρεάζει τον συντονισμό των μυών και οδηγεί σε γνωστική εξασθένιση και άνοια. Συνήθως γίνεται αισθητή στη μέση ηλικία. Η νόσος του Χάντινγκτον είναι η πιο κοινή γενετική αιτία μη φυσιολογικών ακούσιων κινήσεων σφαδασμού που ονομάζονται χορεία . Είναι πολύ πιο συχνή σε άτομα δυτικής ευρωπαϊκής καταγωγής από ό,τι ασιατικής ή αφρικανικής καταγωγής. Η ασθένεια προκαλείται από μία αυτοσωμική επικρατή μετάλλαξη σε ένα από τα δύο αντίγραφα του γονιδίου Χάντινγκτον ενός ατόμου, το οποίο σημαίνει ότι κάθε παιδί πάσχοντος γονέα έχει 50% πιθανότητα να κληρονομήσει την ασθένεια. Στις σπάνιες περιπτώσεις όπου και οι δύο γονείς έχουν μεταλλαγμένο αντίγραφο, ο κίνδυνος αυξάνεται σε 75%, και όταν ένας από τους γονείς έχει δύο μεταλλαγμένα αντίγραφα, ο κίνδυνος είναι 100% (όλα τα παιδιά θα νοσούν). Σωματικά συμπτώματα της νόσου του Χάντινγκτον μπορεί να αρχίσουν σε οποιαδήποτε ηλικία από την παιδική ηλικία με τα γηρατειά, αλλά συνήθως αρχίζουν μεταξύ 35 και 44 ετών.Περίπου 6% των περιπτώσεων αρχίζει πριν από την ηλικία των 21 ετών με σύνδρομο ακινησίας-ακαμψίας• εξελίσσονται γρηγορότερα και διαφέρουν ελαφρώς. Η παραλλαγή έχει ταξινομηθεί ως νεανική, ακινητική-δυσκαμπτική ή Westphal παραλλαγή της νόσου.
| Νόσος του Χάντινγκτον | |
|---|---|
| Ταξινόμηση και εξωτερικές πηγές | |
| Ταξινόμηση ICD-10 | G10, F02.2 |
| Ταξινόμηση ICD-9 | 333.4, 294.1 |
| OMIM | 143100 |
| DiseasesDB | 6060 |
| MedlinePlus | 000770 |
| eMedicine | article/1150165 article/792600 article/289706 |
| MeSH | D006816 |
Το γονίδιο Χάντινγκτον παρέχει κανονικά τις γενετικές πληροφορίες για μια πρωτεΐνη που ονομάζεται επίσης "Χάντινγκτον". Η μετάλλαξη του γονιδίου Χάντινγκτον κωδικοποιεί μια διαφορετική μορφή της πρωτεΐνης, η παρουσία της οποίας οδηγεί σε προοδευτική βλάβη σε συγκεκριμένες περιοχές του εγκεφάλου. Ο ακριβής τρόπος με τον οποίο συμβαίνει αυτό δεν είναι πλήρως κατανοητός. Γενετικός έλεγχος μπορεί να πραγματοποιηθεί σε οποιοδήποτε στάδιο της ανάπτυξης, ακόμη και πριν από την έναρξη των συμπτωμάτων. Το γεγονός αυτό θέτει διάφορα ζητήματα ηθικής συζήτησης: σε ποια ηλικία ένα άτομο θεωρείται αρκετά ώριμο για να επιλέξει τον έλεγχο, έχουν οι γονείς το δικαίωμα να υποβάλλουν τα παιδιά τους στον έλεγχο, καθώς και τη διαχείριση απορρήτου και δημοσιοποίηση των αποτελεσμάτων των δοκιμών. Γενετική συμβουλευτική έχει αναπτυχθεί για την ενημέρωση και υποστήριξη των ατόμων που σκέφτονται να κάνουν γενετικές εξετάσεις και έχει γίνει ένα πρότυπο για άλλες γενετικά επικρατείς ασθένειες.
Τα συμπτώματα της νόσου μπορεί να ποικίλλουν μεταξύ ατόμων και μεταξύ των ασθενών μελών της ίδιας οικογένειας, αλλά τα συμπτώματα εξελίσσονται προβλέψιμα για τα περισσότερα άτομα. Τα αρχικά συμπτώματα είναι μια γενική έλλειψη συντονισμού και αστάθεια κατά το περπάτημα. Καθώς προχωρά η νόσος, ασυντόνιστες, σπασμωδικές κινήσεις του σώματος γίνονται πιο εμφανείς, μαζί με μια μείωση των νοητικών ικανοτήτων και της συμπεριφοράς και εμφάνιση ψυχιατρικών προβλημάτων. Οι σωματικές ικανότητες σταδιακά παρεμποδίζονται μέχρι που οι συντονισμένες κινήσεις γίνονται πολύ δύσκολες.Οι νοητικές ικανότητες γενικά φθίνουν σε άνοια. Επιπλοκές, όπως πνευμονία, καρδιακή νόσος, και τραυματισμοί από πτώσεις μειώνουν το προσδόκιμο ζωής κατά περίπου είκοσι χρόνια μετά την έναρξη των συμπτωμάτων. Δεν υπάρχει θεραπεία για τη νόσο του Χάντινγκτον και φροντίδα όλο το εικοσιτετράωρο απαιτείται στα προχωρημένα στάδια της νόσου. Αναδυόμενες θεραπείες μπορούν να ανακουφίσουν μερικά από τα συμπτώματά της.
Οργανώσεις αυτοβοήθειας, με τις πρώτες να ιδρύονται το 1960 και να αυξάνονται σε αριθμό, έχουν εργαστεί για την αύξηση της ευαισθητοποίησης του κοινού, ώστε να παρέχει υποστήριξη για τα άτομα και τις οικογένειές τους, και να προωθήσουν την έρευνα. Η Hereditary Disease Foundation, μια ερευνητική ομάδα που δημιουργήθηκε από την πρώτη οργάνωση υποστήριξης, έπαιξε σημαντικό ρόλο στην εύρεση του γονιδίου, το 1993. Από τότε, κάθε λίγα χρόνια γίνονται νέες ανακαλύψεις και η κατανόηση της νόσου βελτιώνεται. Οι τρέχουσες ερευνητικές κατευθύνσεις περιλαμβάνουν τον προσδιορισμό του ακριβούς μηχανισμού της νόσου, βελτιώνοντας τα ζωικά μοντέλα για την επίσπευση της έρευνας, τις κλινικές δοκιμές των φαρμακευτικών προϊόντων για τη θεραπεία των συμπτωμάτων ή την επιβράδυνση στην εξέλιξη της νόσου, καθώς και τη μελέτη των διαδικασιών, όπως η θεραπεία βλαστικών κυττάρων, με στόχο την αποκατάσταση των ζημιών που προκαλούνται από της νόσο.
Σημεία και συμπτώματα
Τα συμπτώματα της νόσου του Χάντινγκτον συνήθως γίνονται αισθητά μεταξύ των 35 και 44 ετών, αλλά μπορούν να αρχίσουν σε οποιαδήποτε ηλικία από την παιδική ηλικία μέχρι το γήρας. Στα αρχικά στάδια, υπάρχουν μικρές αλλαγές στην προσωπικότητα, τη γνωστική λειτουργία, και τις σωματικές δεξιότητες. Τα σωματικά συμπτώματα είναι συνήθως το πρώτο, καθώς γνωστικά και ψυχιατρικά συμπτώματα δεν είναι γενικά αρκετά σοβαρά για να αναγνωρίζονται από μόνα τους στα πιο πρώιμα στάδια. Σχεδόν ο καθένας με τη νόσο του Χάντινγκτον τελικά παρουσιάζει παρόμοια συμπτώματα, αν και στην αρχή η πρόοδος και το εύρος των σωματικών και ψυχικών συμπτωμάτων ποικίλλουν σημαντικά μεταξύ των ατόμων. Τα πιο χαρακτηριστικά αρχικά σωματικά συμπτώματα είναι σπασμωδικές, τυχαίες, και ανεξέλεγκτες κινήσεις που ονομάζονται χορεία. Η χορεία μπορεί αρχικά να παρατηρηθεί ως γενική ανησυχία, μικρές ακούσιες ή μη ολοκληρωμένες κινήσεις, έλλειψη συντονισμού, ή επιβραδυμένες σακκαδικές κινήσεις των ματιών. Αυτές οι μικρές κινητικές ανωμαλίες προηγούνται συνήθως από τα πιο εμφανή σημάδια κινητικής δυσλειτουργίας τουλάχιστον τρία χρόνια. Η σαφής εμφάνιση των συμπτωμάτων όπως ακαμψία, κινήσεις σφαδασμού ή μη φυσιολογικές πόζες, εμφανίζονται με την πρόοδο της διαταραχής. Αυτά είναι σημάδια ότι το σύστημα του εγκεφάλου που είναι υπεύθυνο για τις κινήσεις έχει πληγεί. Οι ψυχοκινητικές λειτουργίες γίνονται ολοένα και πιο μειωμένες, έτσι ώστε οποιαδήποτε πράξη που απαιτεί έλεγχο των μυών επηρεάζεται. Συχνές συνέπειες είναι αστάθεια, μη φυσιολογική έκφραση του προσώπου, και δυσκολίες στην μάσηση, στην κατάποση και στην ομιλία.[1] Η δυσκολία σίτισης μπορεί να προκαλέσει απώλεια βάρους και να οδηγήσει σε υποσιτισμό. Σχετικά συμπτώματα είναι οι διαταραχές ύπνου [2]. Η νόσος στους ανήλικους διαφέρει σε συμπτώματα που γενικά αναπτύσσονται ταχύτερα και η χορεία εμφανίζεται εν συντομία, αν όχι καθόλου, με την ακαμψία να είναι το κυρίαρχο σύμπτωμα. Eπιληπτικές κρίσεις είναι επίσης ένα κοινό σύμπτωμα αυτής της μορφής της νόσου. [3]
Οι γνωστικές ικανότητες μειώνονται σταδιακά. Ιδιαίτερα επηρεάζονται οι εκτελεστικές λειτουργίες οι οποίες περιλαμβάνουν σχεδιασμό, γνωστική ευελιξία, αφηρημένη σκέψη, την απόκτηση κανόνα, την έναρξη των κατάλληλων δράσεων και παρεμπόδιση ακατάλληλων ενεργειών. Καθώς η νόσος εξελίσσεται, ελλείμματα μνήμης τείνουν να εμφανίζονται. Αναφερθείσα προβλήματα κυμαίνονται από ελλείμματα στην βραχυπρόθεσμη μνήμη έως δυσκολίες στην μακροπρόθεσμη μνήμη, συμπεριλαμβανομένων των ελλειμμάτων στην δηλωτική (μνήμη της ζωής του), διαδικαστική (μνήμη του σώματος για το πώς να εκτελέσει μια δραστηριότητα) και εργαζόμενη ή ενεργό μνήμη. Γνωστικά προβλήματα τείνουν να επιδεινώνονται με την πάροδο του χρόνου, και τελικά, οδηγούν σε άνοια. Αυτό το πρότυπο των ελλειμμάτων ονομάζεται υποφλοιώδεις σύνδρομο άνοιας για να ξεχωρίζει από τις τυπικές συνέπειες της άνοιας του φλοιού π.χ. Νόσος Αλτσχάιμερ.
Αναφερθείσες νευροψυχιατρικές εκδηλώσεις είναι άγχος, κατάθλιψη, μειωμένη εμφάνιση των συναισθημάτων (αμβλύ συναίσθημα), τον εγωκεντρισμό, την επιθετικότητα και καταναγκαστική συμπεριφορά, η τελευταία εκ των οποίων μπορεί να προκαλέσει ή να επιδεινώσει εθισμούς, στα οποία συμπεριλαμβάνονται αλκοολισμός, τυχερά παιχνίδια και υπερσεξουαλικότητα. Δυσκολίες όσον αφορά την αναγνώριση στις αρνητικές εκφράσεις των άλλων ανθρώπων έχουν επίσης παρατηρηθεί. Η συχνότητα αυτών των συμπτωμάτων είναι εξαιρετικά μεταβλητή μεταξύ των μελετών με τα εκτιμώμενα ποσοστά για την επικράτηση των ψυχιατρικών διαταραχών μεταξύ 33% και 76% [4]. Για πολλούς πάσχοντες και τις οικογένειές τους, αυτά τα τα συμπτώματα είναι από τις πιο οδυνηρές πτυχές της νόσου, που συχνά επηρεάζουν την καθημερινή λειτουργία και αποτελεί λόγο για θεσμοθέτηση . Αυτοκτονικές σκέψεις και απόπειρες αυτοκτονίας είναι πιο συχνές από ό, τι στο γενικό πληθυσμό.
Η μεταλλαγμένη πρωτεΐνη Χάντινγκτον εκφράζεται σε όλο το σώμα και σχετίζεται με ανωμαλίες στους περιφερικούς ιστούς που προκαλείται απευθείας από την εν λόγω έκφραση έξω από τον εγκέφαλο. Αυτές οι ανωμαλίες περιλαμβάνουν μυϊκή ατροφία, καρδιακή ανεπάρκεια, μειωμένη ανοχή στη γλυκόζη, απώλεια βάρους, οστεοπόρωση και ατροφία των όρχεων . [5][6]
Γενετική
Όλοι οι άνθρωποι έχουν το γονίδιο Χάντινγκτον (htt), που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη Χάντινγκτον. Τμήμα αυτού του γονιδίου είναι μια επαναλαμβανόμενη ενότητα που ονομάζεται τρινουκλεοτιδική επανάληψη, η οποία ποικίλλει σε μήκος μεταξύ των ατόμων και μπορεί να αλλάξει το μήκος μεταξύ των γενεών. Όταν το μήκος αυτής της επαναληφθείσας ενότητας φθάνει ένα κατώτατο όριο παράγει μια τροποποιημένη μορφή της πρωτεΐνης, που ονομάζεται μεταλλαγμένη πρωτεΐνη Χάντινγκτον (mHtt). Οι διαφορετικές λειτουργίες αυτών των πρωτεϊνών είναι η αιτία για τις παθολογικές αλλαγές οι οποίες με τη σειρά τους μπορούν να προκαλέσουν τα συμπτώματα της νόσου. Η μετάλλαξη της νόσου του Χάντινγκτον είναι γενετικά κυρίαρχο και σχεδόν πλήρως διεισδυτική : μετάλλαξη οποιουδήποτε htt γονιδίου ενός ατόμου προκαλεί τη νόσο. Δεν είναι κληρονομική σύμφωνα με το φύλο, αλλά το μήκος του επαναλαμβανόμενου τμήματος του γονιδίου, και ως εκ τούτου, τη σοβαρότητα της, μπορεί να επηρεάζεται από το φύλο του θιγόμενου γονέα. [3]
Γενετική μετάλλαξη
Η νόσος του Χάντινγκτον είναι μία από τις πολλές τρινουκλεοτιδικές διαταραχές επανάληψης οι οποίες προκαλούνται από το μήκος ενός επαναλαμβανόμενου τμήματος ενός γονιδίου που υπερβαίνουν ένα φυσιολογικό εύρος. [3] Το htt γονίδιο βρίσκεται στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 4 στο 4p16.3. Το htt περιέχει μια αλληλουχία τριών βάσεων του DNA -κυτοσίνη-αδενίνη-γουανίνη (CAG)- που επαναλαμβάνεται πολλές φορές (δηλαδή ... CAGCAGCAG ...), γνωστό ως τρινουκλεοτιδική επανάληψη. Το CAG είναι ο γενετικός κώδικας για το αμινοξύ γλουταμίνη, οπότε μια σειρά από αυτά έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή μιας αλυσίδας γλουταμίνης που είναι γνωστή ως polyglutamine tract (ή polyQ tract), και της επαναλαμβανόμενης περιοχής που ονομάζεται PolyQ περιοχή.
Σε γενικές γραμμές, οι άνθρωποι έχουν λιγότερες από 36 επαναλαμβανόμενες γλουταμίνες στην περιοχή polyQ που οδηγεί στην παραγωγή των κυτταροπλασματικών πρωτεϊνών Χάντινγκτον. Ωστόσο, μια σειρά από 36 ή περισσότερες γλουταμίνες έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή μιας πρωτεΐνης η οποία έχει διαφορετικά χαρακτηριστικά. Αυτή η διαφορετική μορφή, που ονομάζεται mHtt (μεταλλαγμένη htt), αυξάνει το ρυθμό φθοράς ορισμένων τύπων νευρώνων. Περιοχές του εγκεφάλου που έχουν διαφορετικά ποσά και εξάρτηση από αυτούς τους τύπους των νευρώνων επηρεάζονται ανάλογα. Σε γενικές γραμμές, ο αριθμός των επαναλήψεων CAG σχετίζεται με το πόσο αυτή η διαδικασία επηρεάζεται και ευθύνεται περίπου για το 60% της διακύμανσης της ηλικίας στην οποία γίνεται η έναρξη των συμπτωμάτων. Η υπόλοιπη μεταβολή αποδίδεται στο περιβάλλον και άλλα γονίδια που τροποποιούν τον μηχανισμό του HD. 36-40 επαναλήψεις έχουν ως αποτέλεσμα τη μειωμένη διεισδυτικότητα της νόσου, με μια πολύ αργότερη εμφάνιση και πιο αργή εξέλιξη των συμπτωμάτων. Σε ορισμένες περιπτώσεις η εμφάνιση μπορεί να είναι πολύ αργή που τα συμπτώματα δεν είναι ποτέ παρατηρήσιμα.[3] Με πολλές επαναλήψεις, η νόσος του Χάντινγκτον έχει πλήρη διεισδυτικότητα και μπορεί να συμβεί κάτω από την ηλικία των 20, και αναφέρεται ως νεανική HD, ακινητική-άκαμπτη ή παραλλαγή Westphal της νόσου. Αυτό αντιπροσωπεύει περίπου το 7% των ασθενών. [7]
Κληρονομικότητα
Η νόσος του Χάντινγκτον έχει αυτοσωμική επικρατή κληρονομικότητα, πράγμα που σημαίνει ότι ένα πληγέν άτομο κληρονομεί συνήθως ένα αντίγραφο του γονιδίου με μια διευρυμένη τρινουκλεοτιδική επανάληψη (το μεταλλαγμένο αλληλόμορφο) από τον προσβεβλημένο γονέα. Από την στιγμή που η διεισδυτικότητα των μεταλλάξεων είναι πολύ υψηλή, αυτοί που έχουν μεταλλαγμένο αντίγραφο του γονιδίου θα έχουν την ασθένεια. Σε αυτόν τον τύπο κληρονομικότητας, κάθε απόγονος ενός προσβεβλημένου άτομο έχει 50% κίνδυνο να κληρονομήσει το μεταλλαγμένο αλληλόμορφο και ως εκ τούτου να εμφανίσει τη διαταραχή. Αυτή η πιθανότητα είναι ανεξάρτητη από το φύλο.
Τρινουκλεοτιδικές επαναλήψεις CAG πάνω από 28 φορές είναι ασταθείς κατά τη διάρκεια της αντιγραφής και αυτή η αστάθεια αυξάνεται με τον αριθμό των επαναλήψεων του παρόντος. Αυτό συνήθως οδηγεί σε νέες επεκτάσεις καθώς οι γενεές περνούν (δυναμικές μεταλλάξεις), αντί να αναπαράγει ένα ακριβές αντίγραφο του τρινουκλεοτιδίου. Αυτό προκαλεί τον αριθμό των επαναλήψεων να αλλάζει σε διαδοχικές γενιές, έτσι ενώ δεν επηρεάζεται γονέας με ένα «ενδιάμεσο» αριθμό επαναλήψεων (28-35), ή "μειωμένη διεισδυτικότητα» (36-40), μπορεί να κληροδοτήσει ένα αντίγραφο του γονιδίου με αύξηση του αριθμού των επαναλήψεων που να παράγει πλήρη διεισδυτικότητα. Τέτοιες αυξήσεις στον αριθμό των επαναλήψεων (που οδηγούν σε μικρότερη ηλικία εμφάνισης και αυξημένη σοβαρότητα της νόσου), σε διαδοχικές γενεές είναι γνωστές ως γενετική αναμονή . Η αστάθεια είναι μεγαλύτερη σε σπερματογένεση από ότι στην ωογένεση: τα μητρικά αλληλόμορφα είναι συνήθως ενός παρόμοιου μήκους επανάληψης, ενώ τα πατρικά έχουν υψηλότερη πιθανότητα να αυξηθούν σε μήκος [8]. Είναι σπάνιο για τη νόσο του Χάντινγκτον να προκαλείται από μία νέα μετάλλαξη, όπου κανείς από τους γονείς δεν έχει πάνω από 36 επαναλήψεις CAG.[9] Τα άτομα με προσβεβλημένα και τα δύο γονίδια είναι σπάνια, εκτός από τις μεγάλες όμαιμες οικογένειες [10]. Για κάποιο διάστημα η νόσος του Χάντινγκτον πιστεύεται ότι ήταν η μόνη ασθένεια για την οποία ένα μεταλλαγμένο δεύτερο γονίδιο δεν επηρεάζει τα συμπτώματα και την εξέλιξη,[11] αλλά έκτοτε έχει διαπιστωθεί ότι μπορεί να επηρεάσει το φαινότυπο και τον ρυθμό της εξέλιξης. Απόγονοι ενός ατόμου που έχει δύο μεταλλαγμένα γονίδια θα κληρονομήσει ένα από αυτά και ως εκ τούτου σίγουρα θα κληρονομήσει την ασθένεια. Απόγονοι, όπου και οι δύο γονείς έχουν ένα μεταλλαγμένο γονίδιο έχουν 75% κίνδυνο να κληρονομήσουν νόσο του Χάντινγκτον, συμπεριλαμβανομένου του κινδύνου κατά 25% να κληρονομήσει δύο μεταλλαγμένα γονίδια. Μονοζυγωτικοί δίδυμοι, που έχουν κληρονομήσει το ίδιο μεταλλαγμένο γονίδιο, συνήθως έχουν διαφορετικές ηλικίες στην πρώτη εμφάνιση συμπτωμάτων.
Μηχανισμός
Η πρωτεΐνη htt αλληλεπιδρά με πάνω από 100 άλλες πρωτεΐνες, και φαίνεται να έχει πολλές βιολογικές λειτουργίες[12]. Η συμπεριφορά των μεταλλαγμένων πρωτεϊνών mHtt δεν είναι πλήρως κατανοητός, αλλά είναι τοξική για ορισμένους τύπους κυττάρων, ειδικά στον εγκέφαλο. Βλάβη εμφανίζεται κυρίως στο ραβδωτό σώμα, αλλά καθώς η νόσος εξελίσσεται, και άλλες περιοχές του εγκεφάλου επηρεάζονται σημαντικά. Καθώς η βλάβη συσσωρεύεται, εμφανίζονται συμπτώματα που σχετίζονται με τις λειτουργίες αυτών των περιοχών του εγκεφάλου. Σχεδιασμός και διαμόρφωση κίνησης είναι οι κύριες λειτουργίες του ραβδωτού σώματος και δυσκολίες με αυτά είναι τα αρχικά συμπτώματα.
λειτουργία της htt
Η Htt εκφράζεται σε όλα τα κύτταρα των θηλαστικών. Οι υψηλότερες συγκεντρώσεις βρίσκονται στον εγκέφαλο και τους όρχεις, με μέτριες ποσότητες στο ήπαρ, την καρδιά και τους πνεύμονες. Η λειτουργία της htt σε ανθρώπους δεν έχει εξακριβωθεί. Αλληλεπιδρά με πρωτεΐνες που εμπλέκονται στην μεταγραφή, την κυτταρική σηματοδότηση και την ενδοκυτταρική μεταφορά [13]. Στα γενετικά τροποποιημένα ζώα, ειδικά για να παρουσιάσουν νόσο του χάντινγκτον, αρκετές λειτουργίες της htt έχουν βρεθεί [14]. Σε αυτά τα ζώα, η htt είναι σημαντική για την εμβρυϊκή ανάπτυξη, καθώς η απουσία της είναι σχετική με το εμβρυϊκό θάνατο. Επίσης, λειτουργεί ως αντι-αποπτωτικός παράγοντας αποτρέποντας τον προγραμματισμένο θάνατο των κυττάρων και ελέγχει την παραγωγή του εγκεφαλικής προέλευσης νευροτροφικού παράγοντα, μιας πρωτεΐνης που προστατεύει τους νευρώνες και ρυθμίζει τη δημιουργία τους κατά τη διάρκεια της νευρογένεσης .Η Htt διευκολύνει επίσης τη φυσαλιδώδη μεταφορά και συναπτική διαβίβαση και ελέγχει τη μεταγραφή των γονιδίων των νευρώνων. Εάν η έκφραση της htt είναι αυξημένη και παράγεται πιο πολύ Htt,η επιβίωση των κυττάρων του εγκεφάλου βελτιώνεται και να μειώνονται οι παρενέργειες της mHtt, ενώ όταν η έκφραση της htt μειώνεται, τα προκύπτοντα χαρακτηριστικά είναι τυπικά για την παρουσία της mHtt. Στον άνθρωπο η διαταραχή του φυσιολογικού γονιδίου δεν προκαλεί τη νόσο. Είναι επί του παρόντος συμπέρασμα ότι η νόσος δεν προκαλείται από ανεπαρκή παραγωγή της htt, αλλά από μια αύξηση της τοξικής λειτουργίας της mHtt.
Κυτταρικές αλλαγές λόγω mHtt
Υπάρχουν πολλαπλές κυτταρικές αλλαγές, μέσω των οποίων η τοξική λειτουργία της mHtt μπορεί να παράγει την παθολογία της νόσου. Κατά τη διάρκεια της βιολογικής διαδικασίας της τροποποίησης μετά τη μετάφραση της mHtt, διάσπαση της πρωτεΐνης μπορεί να αφήσει πίσω μικρότερα τμήματα που αποτελούνται από τμήματα της πολυγλουταμινικής επέκτασης. Η πολική φύση της γλουταμίνης προκαλεί αλληλεπιδράσεις με άλλες πρωτεΐνες όταν είναι υπεράφθονη στις htt πρωτεΐνες. Έτσι, τα μόρια hht θα σχηματίσουν δεσμούς υδρογόνου το ένα με το άλλο, σχηματίζοντας μια συνολική πρωτεΐνη αντί να αναδιπλωθούν σε λειτουργικές πρωτεΐνες. Με τον καιρό, τα συνολικά μεγέθη συσσωρεύονται, και τελικά εμποδίζουν τη λειτουργία του νευρώνα, διότι αυτά τα τμήματα μπορούν στη συνέχεια με λανθασμένη αναδίπλωση να συγχωνευτούν, με μια διαδικασία που ονομάζεται συγκέντρωση πρωτεΐνης, και να σχηματίσουν έγκλειστα μέσα στα κύτταρα. Η πλεονάζουσα μάζα πρωτεΐνης μαζεύεται σε άξονες και δενδρίτες στους νευρώνες και σταματάει μηχανικά τη διαβίβαση των νευροδιαβιβαστών, επειδή κύστεις (γεμάτες με νευροδιαβιβαστές) δεν μπορούν πλέον να κινηθούν μέσω του κυτταροσκελετού. Τελικά, με την πάροδο του χρόνου, όλο και λιγότεροι νευροδιαβιβαστές είναι διαθέσιμοι για σηματοδότηση άλλων νευρώνων, καθώς μεγαλώνουν τα νευρωνικά εγκλείσματα. Έγκλειστα έχουν βρεθεί τόσο στον πυρήνα του κυττάρου και το κυτταρόπλασμα. Έγκλειστα σε κύτταρα του εγκεφάλου είναι μία από τις πρώτες παθολογικές αλλαγές, και κάποια πειράματα έχουν δείξει ότι μπορούν να είναι τοξικά για το κύτταρο, αλλά και άλλα πειράματα έχουν δείξει ότι ενδέχεται να σχηματίζονται ως μέρος του αμυντικού μηχανισμού του σώματος και βοηθούν στην προστασία των κυττάρων.[14] Αρκετές δίοδοι μέσω των οποίων η mHtt μπορεί να προκαλέσει θάνατο των κυττάρων έχουν εντοπιστεί. Αυτά περιλαμβάνουν: επιδράσεις στην πρωτεΐνες chaperone, οι οποίες βοηθούν στην αναδίπλωση των πρωτεϊνών και αφαιρούν τις αναδιπλωμένες με λάθος τρόπο, αλληλεπιδράσεις με caspases, οι οποίες διαδραματίζουν ρόλο στη διαδικασία της αφαίρεσης κυττάρων, την τοξική δράση της γλουταμίνης σε νευρικά κύτταρα, απομείωση της παραγωγής ενέργειας μέσα στα κύτταρα, και των αποτελεσμάτων σχετικά με την έκφραση των γονιδίων. Οι κυτταροτοξικές δράσεις του mHtt έντονα ενισχυμένες από τις αλληλεπιδράσεις με μια πρωτεΐνη που ονομάζεται Rhes, η οποία εκφράζεται κυρίως στο ραβδωτό σώμα.
Μία επιπλέον θεωρία που εξηγεί έναν άλλο τρόπο που η λειτουργία των κυττάρων μπορεί να διαταραχθεί από τη νόσο προτείνει ότι η ζημιά στα μιτοχόνδρια των κυττάρων στο ραβδωτό σώμα (πολυάριθμες περιπτώσεις μιτοχονδρίων με ανεπάρκεια μεταβολισμού έχουν βρεθεί) και οι αλληλεπιδράσεις των εν λόγω τροποποιημένων πρωτεϊνών huntingtin με πολλές πρωτεΐνες σε νευρώνες οδηγεί σε αυξημένη ευπάθεια της γλουταμίνης, η οποία, σε μεγάλες ποσότητες, έχει βρεθεί να είναι διεγερσιμοτοξική και μπορεί να προκαλέσει βλάβη σε πολλές κυτταρικές δομές. Παρά το γεγονός ότι η γλουταμίνη δεν βρίσκεται σε υπερβολικά υψηλά ποσά, έχει διατυπωθεί η άποψη ότι λόγω της αυξημένης ευπάθειας, ακόμα και κανονικές ποσότητες γλουταμίνης μπορούν να προκαλέσουν την έκφραση των διεγερσιμοτοξικών.
Μακροσκοπικές αλλοιώσεις λόγω mHtt
Η νόσος του Χάντινγκτον επηρεάζει ολόκληρο τον εγκέφαλο, αλλά ορισμένες περιοχές είναι πιο ευάλωτες από άλλες. Το πιο χαρακτηριστικό από τα αποτελέσματα είναι σε ένα μέρος του βασικών γαγγλίων που αποτελείται από τον κερκοφόρο πυρήνα και το κέλυφος. Άλλοι τομείς που επηρεάζονται περιλαμβάνουν την μέλαινα ουσία, τα στρώματα 3, 5 και 6 του εγκεφαλικού φλοιού, τον ιππόκαμπο, Purkinje κύτταρα στην παρεγκεφαλίδα, πλευρικοί πυρήνες του υποθαλάμου και τμήματα του θαλάμου. Αυτοί οι τομείς που επηρεάζονται ανάλογα με τη δομή τους και τα είδη των νευρώνων που περιέχουν, μειώνουν το μέγεθός καθώς χάνουν τα κύτταρα. Νευρώνες του ραβδωτού σώματος είναι οι πιο ευάλωτοι, και ειδικά αυτοί με προβολές στην εξωτερική ωχρά σφαίρα, με ενδονευρώνες και αγκαθωτά κύτταρα προβολή στην εσωτερική ωχρά σφαίρα που επηρεάζονται λιγότερο. Η νόσος προκαλεί επίσης μια μη φυσιολογική αύξηση στα αστροκύτταρα.
Τα βασικά γάγγλια, το τμήμα του εγκεφάλου με την πιο γνωστή επιρροή από τη νόσο παίζουν καθοριστικό ρόλο στην κίνηση και τον έλεγχο της συμπεριφοράς. Τα καθήκοντά τους δεν είναι πλήρως κατανοητά, αλλά οι τρέχουσες θεωρίες προτείνουν ότι αποτελούν μέρος του γνωστικού εκτελεστικού συστήματος και του κυκλώματος του κινητήρα. Τα βασικά γάγγλια συνήθως αναστέλλουν ένα μεγάλο αριθμό των κυκλωμάτων που παράγουν συγκεκριμένες κινήσεις. Για να ξεκινήσει μια συγκεκριμένη κίνηση, ο εγκεφαλικός φλοιός στέλνει ένα μήνυμα προς τα βασικά γάγγλια που προκαλεί την αρχή του μηνύματος. Βλάβες στα βασικά γάγγλια μπορεί να προκαλέσουν την απελευθέρωση ή την επαναφορά του μηνύματος να είναι ακανόνιστη και ανεξέλεγκτη, με αποτέλεσμα μια αδέξια κίνηση να ξεκινήσει, ή μια κίνηση για να σταματήσει πριν, ή μετά, που την ολοκλήρωσή της. Η συσσώρευση ζημιών σε αυτή την περιοχή προκαλεί τη χαρακτηριστική ασταθείς κινήσεις που σχετίζονται με Χάντινγκτον.
Διάγνωση
Ιατρική διάγνωση από την έναρξη της νόσου μπορεί να γίνει μετά την εμφάνιση των σωματικών συμπτωμάτων ειδικά για τη συγκεκριμένη νόσο. Ο γενετικός έλεγχος μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να επιβεβαιώσει μια φυσική διάγνωση, αν δεν υπάρχει οικογενειακό ιστορικό υψηλής ευκρίνειας. Ακόμη και πριν από την έναρξη των συμπτωμάτων, ο γενετικός έλεγχος μπορεί να επιβεβαιώσει αν ένα άτομο ή έμβρυο φέρει ένα διευρυμένο αντίγραφο της τρινουκλεοτιδικής επανάληψης στο htt γονίδιο που προκαλεί την ασθένεια. Η γενετική συμβουλευτική μπορεί να παρέχει συμβουλές και καθοδήγηση σε όλη τη διαδικασία δοκιμής, και για τις επιπτώσεις μιας επιβεβαιωμένης διάγνωσης. Οι επιπτώσεις αυτές περιλαμβάνουν τις επιπτώσεις στην ψυχολογία,τη σταδιοδρομία ενός ατόμου, αποφάσεις του οικογενειακού προγραμματισμού, τους συγγενείς και τις σχέσεις. Παρά τη διαθεσιμότητα των προ-συμπτωματικών δοκιμών, μόνο το 5% των ατόμων που κινδυνεύουν να κληρονομήσουν HD επιλέγουν να το κάνουν.
Κλινικά
Μια σωματική εξέταση, μερικές φορές σε συνδυασμό με την ψυχολογική εξέταση, μπορεί να καθορίσει αν η εμφάνιση της νόσου έχει αρχίσει. Οι υπερβολικές ακούσιες κινήσεις σε οποιοδήποτε μέρος του σώματος είναι συχνά η αιτία για την αναζήτηση ιατρικής συμβουλής. Εάν αυτές οι απότομες κινήσεις έχουν ξεκινήσει σε τυχαία χρονική στιγμή και διανομή στα μέρη του σώματος, προτείνουν μια διάγνωση της νόσου του Χάντινγτον. Γνωστικά ή ψυχιατρικά συμπτώματα είναι σπάνια η πρώτη διάγνωση. Συνήθως αναγνωρίζονται μόνο εκ των υστέρων ή όταν αναπτυχθούν περαιτέρω. Το πόσο μακριά έχει προχωρήσει η ασθένεια μπορεί να μετρηθεί χρησιμοποιώντας την ενιαία κλίμακα βαθμολόγησης της νόσου του Huntington η οποία παρέχει ένα συνολικό σύστημα αξιολόγησης που βασίζεται σε κινητήρα, συμπεριφορά, γνωστικές και λειτουργικές αξιολογήσεων. Ιατρική απεικόνιση, όπως η αξονική τομογραφία (CT) και μαγνητική τομογραφία (MRI), δείχνει ορατή μόνο εγκεφαλική ατροφία στα προχωρημένα στάδια της νόσου. Λειτουργικές νευροαπεικονιστικές τεχνικές, όπως η fMRI και PET μπορεί να δείξουν τις αλλαγές στην εγκεφαλική δραστηριότητα πριν από την έναρξη των σωματικών συμπτωμάτων.
Γενετική
Επειδή η νόσος του Χάντινγκτον ακολουθεί τον αυτοσωματικό επικρατή τύπο κληρονομικότητας, υπάρχει ένα ισχυρό κίνητρο για τα άτομα που διατρέχουν κίνδυνο να την κληρονομήσουν να αναζητήσουν διάγνωση. Το γενετικό τεστ για HD αποτελείται από μια εξέταση αίματος που μετρά τον αριθμό των επαναλήψεων CAG σε καθένα από τα htt αλληλόμορφα. Ένα θετικό αποτέλεσμα δεν θεωρείται ως διάγνωση, δεδομένου ότι μπορούν να περάσουν δεκαετίες πριν από την έναρξη των συμπτωμάτων. Ωστόσο, ένα αρνητικό αποτέλεσμα σημαίνει ότι το άτομο δεν φέρει το διευρυμένο αντίγραφο του γονιδίου και δεν θα αναπτύξει τη νόσο.
Ένα προ-συμπτωματικό τεστ είναι ένα γεγονός που αλλάζει τη ζωή ενός ατόμου και συνιστά μια πολύ προσωπική απόφαση. Ο κύριος λόγος για την επιλογή τεστ για τη νόσο είναι να βοηθήσει στην καριέρα και στις οικογένεια αποφάσεις. Πάνω από το 95% των ατόμων που διατρέχουν κίνδυνο να κληρονομήσουν τη νόσο δεν προχωρούν στον έλεγχο, κυρίως επειδή δεν υπάρχει θεραπεία. Ένα βασικό ζήτημα είναι το άγχος ενός ατόμου μη γνωρίζοντας αν θα αναπτύξει τελικά τη νόσο σε σύγκριση με τις επιπτώσεις του θετικού αποτελέσματος. Ανεξάρτητα από το αποτέλεσμα, τα επίπεδα άγχους έχουν βρεθεί να είναι χαμηλότερα δύο χρόνια μετά το τεστ, αλλά ο κίνδυνος αυτοκτονίας είναι αυξημένος μετά από ένα θετικό αποτέλεσμα. Τα άτομα που διαπιστώθηκε ότι δεν έχουν κληρονομήσει τη διαταραχή μπορεί να εμφανίσουν ενοχή επιζώντων σε σχέση με τα μέλη της οικογένειας που επηρεάζονται. Άλλοι παράγοντες που λαμβάνονται υπόψη κατά τις δοκιμές περιλαμβάνουν τη δυνατότητα των διακρίσεων και τις επιπτώσεις του θετικού αποτελέσματος, το οποίο συνήθως σημαίνει ότι ο γονέας έχει μεταλλαγμένο γονίδιο και ότι τα αδέλφια του ατόμου θα είναι σε κίνδυνο να το κληρονομήσουν. Η γενετική συμβουλευτική στη νόσο του Χάντινγτον μπορεί να παρέχει πληροφορίες, συμβουλές και υποστήριξη για την αρχική διαδικασία λήψης αποφάσεων και, στη συνέχεια, αν το άτομο επιλεγεί, σε όλα τα στάδια της διαδικασίας της δοκιμής.
Εμβρυϊκά
Τα έμβρυα που παράγονται με in vitro γονιμοποίηση μπορεί να είναι γενετικά ελεγμένα για τη νόσο χρησιμοποιώντας προεμφυτευτική γενετική διάγνωση . Η τεχνική αυτή, όπου ένα μόνο κύτταρο αποσπάται από ένα έμβρυο 4 έως 8 κυττάρων και στη συνέχεια ελέγχεται για τη γενετική ανωμαλία, μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να εξασφαλίσει ότι τα έμβρυα με μεταλλαγμένα htt γονίδια δεν εμφυτεύονται, και ως εκ τούτου οποιοσδήποτε απόγονος δεν θα κληρονομήσει την ασθένεια. Είναι επίσης δυνατόν να γίνει προγεννητική διάγνωση για ένα έμβρυο μέσα στη μήτρα.
Διαχείριση
Δεν υπάρχει θεραπεία για τη νόσο του Χάντινγκτον, αλλά υπάρχουν διαθέσιμες τεχνικές για να μειωθεί η σοβαρότητα μερικών συμπτωμάτων της. Για πολλές από αυτές τις θεραπείες, κλινικές δοκιμές για την επιβεβαίωση της αποτελεσματικότητάς τους στην αντιμετώπιση των συμπτωμάτων της νόσου συγκεκριμένα δεν είναι πλήρεις. Καθώς η νόσος εξελίσσεται και η ικανότητα ενός ατόμου να φροντίσει για τις δικές του ανάγκες μειώνεται, η προσεκτική διαχείριση διεπιστημονικής φροντίδας γίνεται όλο και πιο αναγκαία. Η τετραβεναζίνη αναπτύχθηκε ειδικά για να μειώσει τη σοβαρότητα της χορείας του Χάντινγκτον και εγκρίθηκε το 2008 για χρήση στις ΗΠΑ. Άλλα φάρμακα που βοηθούν στη μείωση της χορείας είναι νευροληπτικά και βενζοδιαζεπίνες. Ενώσεις, όπως η αμανταδίνη είναι ακόμη υπό έρευνα, αλλά έχουν δείξει προκαταρτικά θετικά αποτελέσματα. Υποκινησία και ακαμψία μπορούν να αντιμετωπιστούν με αντιπαρκινσονικά φάρμακα και η μυοκλονική υπερκινητικότητα μπορεί να αντιμετωπιστεί με βαλπροϊκό οξύ.
Ψυχιατρικά συμπτώματα μπορούν να αντιμετωπιστούν με φάρμακα παρόμοια με αυτά που χρησιμοποιούνται στο γενικό πληθυσμό. Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης και μιρταζαπίνης έχουν προταθεί για την κατάθλιψη, ενώ άτυπα αντιψυχωσικά φάρμακα συνίστανται για ψύχωση και προβλήματα συμπεριφοράς.
Η απώλεια βάρους και οι διατροφικές δυσκολίες λόγω δυσφαγίας και η δυσκολία συγχρονισμού μυών είναι συχνές, καθιστώντας τη διατροφή όλο και πιο σημαντική με την πρόοδο της νόσου. Ουσίες πήξης μπορούν να προστεθούν σε υγρά καθώς τα παχύτερα υγρά είναι ευκολότερο και ασφαλέστερο να καταποθούν. Υπενθυμίζοντας στον ασθενή να τρώει αργά και να λαμβάνει μικρότερα κομμάτια τροφής μπορεί να βοηθήσει στην αποφυγή πνιγμού. Εάν η κατανάλωση γίνεται πάρα πολύ επικίνδυνη ή δυσάρεστη, η επιλογή της γαστροστομίας είναι διαθέσιμη. Αυτό είναι ένας σωλήνας σίτισης, μόνιμα συνδεδεμένο με την κοιλιά στο στομάχι, η οποία μειώνει τον κίνδυνο αναρρόφησης τροφίμων και παρέχει καλύτερη διατροφική διαχείριση.
Παρά το γεγονός ότι υπάρχουν σχετικά λίγες μελέτες για ασκήσεις και θεραπείες που βοηθούν στην αποκατάσταση των γνωστικών συμπτωμάτων της νόσου, υπάρχουν κάποια στοιχεία για τη χρησιμότητα των φυσιοθεραπεία, εργοθεραπεία και λογοθεραπεία.
Παραπομπές
Jim Pollard, A Caregiver’s Handbook for Advanced-Stage Huntington Disease, Huntington Society of Canada, 1999
Neurobiology of sleep disturbances in neurode... [Curr Pharm Des. 2008] - PubMed - NCBI
Huntington's disease. [Lancet. 2007] - PubMed - NCBI
Psychopathology in verified ... [J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2007] - PubMed - NCBI
Weight loss in neurodegenerative disorders. [J Neurol. 2008] - PubMed - NCBI
Beyond the brain: widespread pathology in Hunt... [Lancet Neurol. 2009] - PubMed - NCBI
Juvenile onset Huntington's ... [Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2001] - PubMed - NCBI
Anticipation in Huntington's disease is inherited through the male line but may originate in the female. - Ridley et al. 25 (9): 589 - Journal of Medical Genetics
Predictive testing for Huntington disease: interp... [Clin Genet. 2006] - PubMed - NCBI
Homozygosity for CAG mutation in Huntington disease is... [Brain. 2003] - PubMed - NCBI
Homozygotes for Huntington's disease. [Nature. 1987 Mar 12-18] - PubMed - NCBI
A protein interaction network links GIT1, an enhanc... [Mol Cell. 2004] - PubMed - NCBI
The hunt for huntingtin function: interac... [Trends Biochem Sci. 2003] - PubMed - NCBI
Normal huntingtin function: an alternative ... [Nat Rev Neurosci. 2005] - PubMed - NCBI
Hellenica World - Scientific Library
Από τη ελληνική Βικιπαίδεια http://el.wikipedia.org . Όλα τα κείμενα είναι διαθέσιμα υπό την GNU Free Documentation License
