.
Το άτυπο αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο (aHUS) είναι μια σπάνια, σοβαρή, συστηματική και απειλητική για τη ζωή νόσος με δυσμενεή έκβαση.[1][2][3][4] Το aHUS προσβάλλει παιδιά και ενήλικες, ενώ σχετίζεται με θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια (TMA).[4][5] Η Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια (TMA) είναι ο σχηματισμός θρόμβων αίματος στα μικρά αιμοφόρα αγγεία σε όλο το σώμα, γεγονός μπορεί να οδηγήσει σε συστηματικές πολυοργανικές επιπλοκές.[1][3][4] Το aHUS προκαλείται κυρίως από χρόνια, μη ελεγχόμενη ενεργοποίηση του συστήματος συμπληρώματος, ενός τμήματος του ανοσοποιητικού συστήματος του οργανισμού που καταπολεμά τις λοιμώξεις και λειτουργεί ως ενδογενής μηχανισμός καθαρισμού των νεκρών κυττάρων.[4][5][6][7][8] Υπό κανονικές συνθήκες, το σύστημα συμπληρώματος είναι σε μεγάλο βαθμό αυτορρυθμιζόμενο από ορισμένες πρωτεΐνες που ελέγχουν τις καταστροφικές επιδράσεις του, αλλά στο aHUS η ρύθμιση αυτή παρεμποδίζεται, κυρίως λόγω μεταλλάξεων στις ρυθμιστικές πρωτεΐνες του συμπληρώματος.[6][8] Οι διαταραχές αυτών των μηχανισμών ελέγχου μπορούν να οδηγήσουν σε υπερενεργοποίηση του συστήματος συμπληρώματος, η οποία στη συνέχεια οδηγεί σε βλάβη των ίδιων των ιστών του σώματος.[7][8] Η ταχεία διάγνωση της νόσου και η έγκαιρη έναρξη κατάλληλης θεραπείας βελτιώνουν τις εκβάσεις και ενδεχομένως μειώνουν τους κινδύνους που συνδέονται με την TMA και τις επακόλουθες απειλητικές για τη ζωή επιπλοκές, όπως νεφρική ανεπάρκεια, εγκεφαλικό επεισόδιο ή καρδιακή προσβολή.[4][9][10][11]
Ονοματολογία
Το aHUS είναι μια μορφή HUS (αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο), η οποία στα παιδιά αντιπροσωπεύει μόλις 5–10% των περιπτώσεων, ενώ στους περισσότερους ενήλικους ασθενείς με HUS αποτελεί τη συνήθη μορφή του (δηλαδή aHUS).[12] Η πλειονότητα των περιπτώσεων HUS στην παιδική ηλικία οφείλονται σε λοίμωξη από Shiga-τοξινογόνα βακτήρια Escherichia coli. Η συγκεκριμένη μορφή ονομάζεται STEC-HUS (ενίοτε αναφέρεται ως D+ HUS). Σε ορισμένες δημοσιεύσεις, το aHUS έχει αναφερθεί ως αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο χωρίς διάρροια (D- HUS) [12] Ωστόσο, η συγκεκριμένη ονοματολογία μπορεί να θεωρηθεί παραπλανητική, καθώς έως και 30% των ασθενών με aHUS εμφανίζουν διάρροια.[13] Έχει διατυπωθεί η άποψη ότι η ορολογία D- HUS θα πρέπει να καταργηθεί.[12]
Επιδημιολογία
Το aHUS μπορεί να είναι σποραδικό ή οικογενές [2][14] και δεν φαίνεται να ποικίλλει ανά φυλή, φύλο ή γεωγραφική περιοχή.[12] Όπως είναι αναμενόμενο με μια σπάνια νόσο, τα δεδομένα σχετικά με την επίπτωση του aHUS είναι περιορισμένα. Σε ένα ευρωπαϊκό μητρώο ασθενών, εκ των οποίων οι 167 ήταν παιδιά, καταγράφηκαν 3,3 περιπτώσεις ανά εκατομμύριο παιδιά, με χαμηλότερα ποσοστά στους ενήλικες.[15][16] Πρόσφατη μελέτη σε 214 ασθενείς με aHUS υποδεικνύει παρόμοια ποσοστά εμφάνισης μεταξύ παιδιών (41,6%) και ενηλίκων (58,4%).[17] Ο δικτυακός τόπος Orphanet (μια πύλη για τις σπάνιες νόσους και τα ορφανά φάρμακα) αναφέρει επίπτωση 1–9 ανά εκατομμύριο ανθρώπων.[18]
Παθογένεση
Το aHUS επάγεται από τη χρόνια, μη ελεγχόμενη ενεργοποίηση του συμπληρώματος που οδηγεί σε βλάβη του ενδοθηλίου και βλάβη τελικών οργάνων.[5][6] Σε υγιή άτομα, το σύστημα συμπληρώματος είναι υπεύθυνο για τη στοχοποίηση και καταστροφή παθογόνων, όπως βακτήρια, ιοί ή τροποποιημένα κύτταρα του σώματος, καθώς και για την απομάκρυνση κυτταρικών υπολειμμάτων.[7][8][19] Αποτελείται από 3 διαφορετικές οδούς: την κλασική οδό, την οδό λεκτίνης και την εναλλακτική οδό.[8] Ενώ οι δύο πρώτες οδοί προκύπτουν ως αποτέλεσμα ανοσοσυμπλέγματος ή δέσμευσης μικροοργανισμών, αντίστοιχα, η εναλλακτική οδός είναι συνεχώς ενεργή, συνεπώς προκαλεί μια διαρκή επαγωγή του κυτταρολυτικού συμπλέγματος προσβολής της μεμβράνης (MAC).[19] Επομένως, είναι σημαντική για τον οργανισμό η ακριβής ρύθμιση του συστήματος συμπλέγματος, ώστε να προλαμβάνεται η βλάβη σε υγιείς ιστούς και όργανα.[14] Οι γενετικές μεταλλάξεις των πρωτεϊνών ρύθμισης του συμπληρώματος (π.χ. CFH, CFB, CFI, MCP, CFHR 1/3 και θρομβομοντουλίνη) διαταράσσουν την ευαίσθητη ισορροπία της οδού του συμπληρώματος στο aHUS.[6][20][21][22] Η συνεχής, μη ελεγχόμενη ενεργοποίηση του συμπληρώματος έχει ως αποτέλεσμα τη βλάβη των ενδοθηλιακών κυττάρων (κύτταρα που καλύπτουν το εσωτερικό των αιμοφόρων αγγείων). Η επακόλουθη συνεχής ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων και των λευκών αιμοσφαιρίων προκαλεί TMA και, στη συνέχεια, ισχαιμία, φλεγμονή των αιμοφόρων αγγείων που εξελίσσεται σε μη αναστρέψιμη ιστική βλάβη, πολυοργανική ανεπάρκεια και, συχνά, θάνατο.[4][9][20][21] Οι περισσότερες μεταλλάξεις έχουν διεισδυτικότητα περίπου 50% ενώ σημαντικό ρόλο στην παθογένεση φαίνεται επίσης να παίζουν οι περιβαλλοντικοί παράγοντες.[23][24]
Κλινική εικόνα
Το aHUS συχνά εμφανίζει μη ειδικά συμπτώματα, όπως κακουχία και κόπωση.[12] Περισσότεροι από τους μισούς ασθενείς παρουσιάζουν νεφρική βλάβη, συμπεριλαμβανομένης της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου (ESRD).[6] Σημεία και συμπτώματα που εμφανίζονται συχνά είναι αύξηση της κρεατινίνης [25][26][27], ολιγουρία,[4] οίδημα [26] υπέρταση [5] μείωση του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης (eGFR) [4][27] ή πρωτεϊνουρία.[25] Άλλα συστήματα /όργανα εκτός από τους νεφρούς, ενδέχεται να εμφανίζουν συμπτώματα, συμπεριλαμβανομένων πρόδρομων καταστάσεων:
Ένα τρίτο των ασθενών εμφανίζουν θρομβωτικά επεισόδια εκτός νεφρών[28].
Νευρολογικό σύστημα: περίπου ένας στους δύο ασθενείς εμφανίζει σημεία και συμπτώματα που σχετίζονται με τον εγκέφαλο και το νευρικό σύστημα:[29] σύγχυση,[30] εγκεφαλικό επεισόδιο,[29][30] επιληπτική κρίση[29][30] κώμα,[29][31] ή εγκεφαλοπάθεια[5].
Καρδιαγγειακό σύστημα: σε ποσοστό έως και 43% των ασθενών με aHUS εμφανίζεται καρδιομυοπάθεια. Έχουν αναφερθεί επίσης[25][32] έμφραγμα του μυοκαρδίου (καρδιακή προσβολή)[11][32] υπέρταση (υψηλή αρτηριακή πίεση)[1][25][32] ή διάχυτη αγγειοπάθεια[6].
Γαστρεντερικό σύστημα: 37% των ασθενών εμφανίζουν γαστρεντερικά σημεία και συμπτώματα:[3] κολίτιδα,[10] κοιλιακό άλγος,[10] παγκρεατίτιδα,[33] έμετος,[33] γαστρεντερίτιδα,[5] ηπατική νέκρωση[5] ή διάρροια[13].
Επιπλοκές της όρασης: οφθαλμική αρτηριακή απόφραξη (οφθαλµική προσβολή)[34]
Δέρμα: δερματική βλάβη, έλκος, πετεχειώδες εξάνθημα[35]
Πνευμονικές επιπλοκές[11]
Ορισμένες καταστάσεις θέτουν τους ασθενείς με aHUS σε υψηλό κίνδυνο εκδηλώσεων TMA.[16][23][35] Οι ασθενείς με aHUS εμφανίζουν TMA σε καταστάσεις όπως:[5][16][36][37]
Διάρροια/γαστρεντερίτιδα
Λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος
TMA συνδεόμενη με κύηση
Κακοήθης υπέρταση
TMA συνδεόμενη με μεταμόσχευση
Σπειραματοπάθεια
Συστηματικές νόσοι, π.χ. συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (SLE) και σκληρόδερμα
Κακοήθεια
Πρόγνωση
Οι ασθενείς με aHUS έχουν δυσμενή, μακροπρόθεσμη πρόγνωση.[20] Έως και 79% των ασθενών με aHUS πεθαίνουν ή εμφανίζουν νεφρική βλάβη εντός 3 ετών, παρά τη χρήση υποστηρικτικής φροντίδας.[5] Η μεταμόσχευση νεφρού σπάνια εξετάζεται ως επιλογή για τους ασθενείς με aHUS που παρουσιάζουν ESRD λόγω της υψηλής επίπτωσης υποτροπής της νόσου και ανεπάρκεια μοσχεύματος σε έως και 90% των ασθενών με νέα TMA.[14] Συνεπώς, οι περισσότεροι ασθενείς με aHUS που παρουσιάζουν ESRD υποβάλλονται σε χρόνια αιμοκάθαρση, η οποία συνδέεται με δυσμενή πρόγνωση.[38][39] Συνδυασμένη μεταμόσχευση ήπατος-νεφρού έχει επιχειρηθεί σε ασθενείς με aHUS, παρόλο που αυτή η περίπλοκη διαδικασία έχει υψηλό ποσοστό θνησιμότητας (μία στις δύο περιπτώσεις).[40]
Διάγνωση
Το aHUS εκδηλώνεται με τα κλινικά χαρακτηριστικά της TMA (θρομβοκυτταροπενία, μικροαγγειοπαθητική αιμόλυση και συμπτώματα οργανικής δυσλειτουργίας).[4] Ωστόσο, το aHUS δεν είναι η μόνη νόσος που προκαλεί συστηματική TMA, χαρακτηριστικό που καθιστά απαραίτητη τη διαφορική διάγνωση. Οι άλλες σημαντικές TMA είναι η θροµβωτική θροµβοκυτταροπενική πορφύρα (TTP) και το αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο συνδεόμενο με Shiga-τοξινογόνα βακτήρια Escherichia coli (STEC-HUS).[4][41][42] Μετά την επιβεβαίωση TMA, με τη χρήση εργαστηριακών τιμών για θρομβοκυτταροπενία και μικροαγγειοπαθητική αιμόλυση καθώς και μετρήσεις συμπτωμάτων οργανικής δυσλειτουργίας, είναι κρίσιμης σημασίας η διάγνωση της υποκείμενης αιτίας της νόσου. Η εξέταση της δραστηριότητας ADAMTS13 μπορεί να επιβεβαιώσει την ύπαρξη TTP ή aHUS ενώ η εξέταση τοξίνης Shiga μπορεί να ανιχνεύσει το STEC-HUS:[4]
Επίπεδα δραστηριότητας ADAMTS13 ίσα ή χαμηλότερα από 5% επιβεβαιώνουν τη διάγνωση TTP.
Θετικό αποτέλεσμα εξέτασης τοξίνης Shiga σε δείγματα κοπράνων και ενδείξεις λοίμωξης από STEC σε δείγματα ορού επιβεβαιώνουν τη διάγνωση STEC-HUS.[43]
Επίπεδα δραστηριότητας ADAMTS13 άνω του 5% και απουσία τοξινών Shiga σε δείγματα κοπράνων αυξάνουν την πιθανότητα θετικής διάγνωσης aHUS.
Ελλείψει αποτελεσμάτων ADAMTS13, για την πρόβλεψη της δραστηριότητας ADAMTS13 σε ασθενείς με TMA μπορούν να χρησιμοποιηθούν τα επίπεδα κρεατινίνης στον ορό (SCr) και ο αριθμός αιμοπεταλίων.[44] Επίπεδο κρεατινίνης στον ορό >150–200 μmol/L (>1,7–2,3 mg/dL) σε ενήλικες ή αριθμός αιμοπεταλίων >30.000/mm3 σχεδόν αποκλείουν τη διάγνωση σοβαρής ανεπάρκειας ADAMTS13 και, συνεπώς, TTP.[44] Παρόλο που το aHUS είναι κυρίως γενετική νόσος, το 30–50% των ασθενών δεν παρουσιάζουν κάποια αναγνωρίσιμη γενετική μετάλλαξη.[1][4][5][45] Η γενετική εξέταση αποτελεί, επομένως, μια αναξιόπιστη επιλογή για τη διάγνωση της νόσου.[1][4] Όλες οι γνωστές γενετικές μεταλλάξεις δεν έχουν προγνωστικές επιπτώσεις.[4] Οι προγνωστικές επιπτώσεις σε συνδυασμό με την περιορισμένη διαθεσιμότητα γενετικών εξετάσεων, λόγω του υψηλού κόστους και της μεγάλης διάρκειας ανάλυσης των αποτελεσμάτων, καθιστούν δύσκολη την αρχική αξιολόγηση και διαχείριση του aHUS.[4][46]
Θεραπεία
Ανταλλαγή/έγχυση πλάσματος (PE/PI)
Παρόλο που η PE/PI χρησιμοποιείται συχνά, δεν υπάρχουν ελεγχόμενες μελέτες για την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητά τους στο aHUS.[47] Ορισμένοι ασθενείς εμφάνισαν βελτίωση των αιματολογικών εκβάσεων,[4][12][48] ωστόσο, η απορρύθμιση του συμπληρώματος και η TMA παρέμειναν παρά την αρχική PE/PI σε άλλους ασθενείς.[12][46][49] Αυτό μπορεί να οφείλεται στο γεγονός ότι η PE/PI δεν επαρκεί για την απομάκρυνση μεταλλαγμένων παραγόντων στο συμπλήρωμα ή για την αντικατάσταση ελλειμματικών παραγόντων,[9][38] κάτι που υποδηλώνει ότι η PE/PI οδηγεί σε περιορισμένη κλινική ανταπόκριση.[4][50] Η Αμερικανική Εταιρεία Αιμαφαίρεσης δίνει ασθενή σύσταση (επιπέδου 2C) για την PE/PI με στόχο τη θεραπεία του aHUS, λόγω της «χαμηλής» ή «πολύ χαμηλής» ποιότητας των στοιχείων που τεκμηριώνουν τη χρήση της.[51]
Χρόνια αιμοκάθαρση
Οι ασθενείς με aHUS που παρουσιάζουν ESRD παραπέμπονται γενικά για αιμοκάθαρση, η οποία διακρίνεται από ποσοστό 5ετούς επιβίωσης περίπου 50%.[52] Καθώς η συστηματική και μη ελεγχόμενη ενεργοποίηση του συμπληρώματος εξακολουθεί να υφίσταται στους ασθενείς με aHUS που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση,[34] οι ασθενείς αυτοί εμφανίζουν πιο έντονη ενεργοποίηση συμπληρώματος σε σύγκριση με ασθενείς χωρίς aHUS.[53] Οι ασθενείς με aHUS που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση διατρέχουν κίνδυνο TMA σε άλλα όργανα.[34][47][53][54][55][56][57]
Μεταμόσχευση
Παρά το ιστορικό χρήσης σε ασθενείς με aHUS, η μεταμόσχευση νεφρού δεν αντιμετωπίζει τη μη ελεγχόμενη ενεργοποίηση του συμπληρώματος που οδηγεί σε προϊούσα, συστηματική TMA.[46] Ανάλογα με τη γενετική μετάλλαξη, έως και το 90% των ασθενών με aHUS εμφανίζουν ξανά τη νόσο μετά από μεταμόσχευση νεφρού.[13][46] Μετά από μεταμόσχευση νεφρού, η διαρκής, μη ελεγχόμενη ενεργοποίηση του συμπληρώματος που συνδέεται με το aHUS προκαλεί απώλεια μοσχεύματος, η οποία δεν μπορεί να αναστραφεί με PE/PI στους περισσότερους ασθενείς.[6][58] Η συνδυασμένη μεταμόσχευση ήπατος-νεφρού είναι δυνατή μόνο για πολύ μικρό αριθμό ασθενών, λόγω του περιορισμένου αποθέματος συμπαγών οργάνων. Επιπλέον, η φλεγμονή και η TMA προχωρούν σε άλλα όργανα και υπάρχει σημαντικός κίνδυνος θανάτου που πολλοί ιατροί και ασθενείς μπορεί να τον θεωρούν υπερβολικό.[5][6]
Εκουλιζουμάμπη
Η εκουλιζουμάμπη είναι ένα εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που δεσμεύεται στο συστατικό C5 του συμπληρώματος που ευθύνεται για την ενεργοποίηση του συμπλέγματος προσβολής της μεμβράνης (MAC),[9][59] αναστέλλοντας έτσι τη μη ελεγχόμενη ενεργοποίηση του τελικού συμπληρώματος.[59] Σήμερα στην Ευρωπαϊκή Ένωση, η εκουλιζουμάμπη είναι ο μόνος αναστολέας του συμπληρώματος που έχει λάβει έγκριση για τη θεραπεία του aHUS σε ενήλικες και παιδιά.
Παραπομπές
Kavanagh, D., et al. (2006) Atypical haemolytic uraemic syndrome. From Br Med Bull 77-78, 5-22.>
Caprioli, J., et al. (2006) Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. From Blood 108(4), 1267-1279.>
Langman, C. (2012) SYSTEMIC MULTI-ORGAN COMPLICATIONS IN ATYPICAL HEMOLYTICUREMIC SYNDROME (AHUS): RETROSPECTIVE STUDY IN A MEDICAL PRACTICE SETTING. From Haematologica 97(s1), 195-196: Abstract 0490.>
Laurence, J. (2012) Atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS): making the diagnosis. From Clin Adv Hematol Oncol 10(10 Suppl 17), 1-12.>
Noris, M., et al. (2010) Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. From Clin J Am Soc Nephrol 5(10), 1844-1859.>
Loirat, C., et al. (2008) Complement and the atypical hemolytic uremic syndrome in children. From Pediatr Nephrol 23(11), 1957-1972.>
Meri, S. (2007) Loss of self-control in the complement system and innate autoreactivity. From Ann N Y Acad Sci 1109, 93-105.>
Walport, M. J. (2001) Complement. First of two parts. From N Engl J Med 344(14), 1058-1066.>
Legendre, C. M., et al. (2013) Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. From N Engl J Med 368(23), 2169-2181.>
Ohanian, M., et al. (2011) Eculizumab safely reverses neurologic impairment and eliminates need for dialysis in severe atypical hemolytic uremic syndrome. From Clin Pharmacol 3, 5-12.>
Sallee, M., et al. (2010) Myocardial infarction is a complication of factor H-associated atypical HUS. From Nephrol Dial Transplant 25(6), 2028-2032.>
Loirat, C., et al. (2011) Atypical hemolytic uremic syndrome. From Orphanet J Rare Dis 6, 60.>
Zuber, J., et al. (2011) New insights into postrenal transplant hemolytic uremic syndrome. From Nat Rev Nephrol 7(1), 23-35.>
Noris, M., et al. (2009) Atypical hemolytic-uremic syndrome. From N Engl J Med 361(17), 1676-1687.>
Zimmerhackl, L. B., et al. (2006) Epidemiology, clinical presentation, and pathophysiology of atypical and recurrent hemolytic uremic syndrome. From Semin Thromb Hemost 32(2), 113-120.>
Campistol, J. M., et al. (2013) An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document. From Nefrologia 33(1), 27-45.>
Fremeaux-Bacchi, V., et al. (2013) Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a nationwide French series comparing children and adults. From Clin J Am Soc Nephrol 8(4), 554-562.>
Orphanet from http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=779&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=aHUS&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group. accessed 2014(03 June).
Meri, S., et al. (2008) Encyclopedia of Life Sciences (ELS), John Wiley & Sons, Ltd, Chichester.
Hirt-Minkowski, P., et al. (2010) Atypical hemolytic uremic syndrome: update on the complement system and what is new. From Nephron Clin Pract 114(4), c219-235.>
Noris, M., et al. (2012) STEC-HUS, atypical HUS and TTP are all diseases of complement activation. From Nat Rev Nephrol 8(11), 622-633.>
Sellier-Leclerc, A. L., et al. (2007) Differential impact of complement mutations on clinical characteristics in atypical hemolytic uremic syndrome. From J Am Soc Nephrol 18(8), 2392-2400.>
Caprioli, J., et al. (2003) Complement factor H mutations and gene polymorphisms in haemolytic uraemic syndrome: the C-257T, the A2089G and the G2881T polymorphisms are strongly associated with the disease. From Human Molecular Genetics 12(24), 3385-3395.>
Sullivan, M., et al. (2011) Age-related penetrance of hereditary atypical hemolytic uremic syndrome. From Annals of Human Genetics 75(6), 639-647.>
Neuhaus, T. J., et al. (1997) Heterogeneity of atypical haemolytic uraemic syndromes. From Arch Dis Child 76(6), 518-521.>
Stahl, A. L., et al. (2008) Factor H dysfunction in patients with atypical hemolytic uremic syndrome contributes to complement deposition on platelets and their activation. From Blood 111(11), 5307-5315.>
Ariceta, G., et al. (2009) Guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea-negative hemolytic uremic syndrome. From Pediatr Nephrol 24(4), 687-696.>
Muus, P., et al. (2013) from 18th European Hematology Association (EHA), Abstract B1774.
George, J. N. (2010) How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura: 2010. From Blood 116(20), 4060-4069.>
Vesely, S. K., et al. (2003) ADAMTS13 activity in thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome: relation to presenting features and clinical outcomes in a prospective cohort of 142 patients. From Blood 102(1), 60-68.>
Noris, M., et al. (2005) Complement factor H mutation in familial thrombotic thrombocytopenic purpura with ADAMTS13 deficiency and renal involvement. From J Am Soc Nephrol 16(5), 1177-1183.>
Noris, M., et al. (2014) Cardiovascular complications in atypical haemolytic uraemic syndrome. From Nat Rev Nephrol 10(3), 174-180.>
Dragon-Durey, M. A., et al. (2010) Clinical features of anti-factor H autoantibody-associated hemolytic uremic syndrome. From J Am Soc Nephrol 21(12), 2180-2187.>
Larakeb, A., et al. (2007) Ocular involvement in hemolytic uremic syndrome due to factor H deficiency--are there therapeutic consequences?. From Pediatr Nephrol 22(11), 1967-1970.>
Ardissino, G., et al. (2014) Skin involvement in atypical hemolytic uremic syndrome. From Am J Kidney Dis 63(4), 652-655.>
Liszewski, M. K., et al. (2011) Too much of a good thing at the site of tissue injury: the instructive example of the complement system predisposing to thrombotic microangiopathy. From Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011, 9-14.>
Fang, C. J., et al. (2008) Advances in understanding of pathogenesis of aHUS and HELLP. From British Journal of Haematology 143(3), 336-348.>
Heinen, S., et al. (2013) Monitoring and modeling treatment of atypical hemolytic uremic syndrome. From Mol Immunol 54(1), 84-88.>
Nester, C., et al. (2011) Pre-emptive eculizumab and plasmapheresis for renal transplant in atypical hemolytic uremic syndrome. From Clin J Am Soc Nephrol 6(6), 1488-1494.>
Bresin, E., et al. (2006) Outcome of renal transplantation in patients with non-Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome: prognostic significance of genetic background. From Clin J Am Soc Nephrol 1(1), 88-99.>
Benz, K., et al. (2010) Thrombotic microangiopathy: new insights. From Curr Opin Nephrol Hypertens 19, 242-247.>
Zipfel, P. F., et al. (2010) Thrombotic microangiopathies: new insights and new challenges. From Curr Opin Nephrol Hypertens 19(4), 372-378.>
Mody, R. K., et al. (2012) Infections in pediatric postdiarrheal hemolytic uremic syndrome: factors associated with identifying shiga toxin-producing Escherichia coli. From Archives of Pediatrics and Adolescent Medicine 166(10), 902-909.>
Zuber, J., et al. (2012) Use of eculizumab for atypical haemolytic uraemic syndrome and C3 glomerulopathies. From Nat Rev Nephrol 8(11), 643-657.>
Kavanagh, D., et al. (2011) Atypical hemolytic uremic syndrome, genetic basis, and clinical manifestations. From Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011, 15-20.>
Kavanagh, D., et al. (2010) Atypical hemolytic uremic syndrome. From Curr Opin Hematol 17(5), 432-438.>
Loirat, C., et al. (2010) Plasmatherapy in atypical hemolytic uremic syndrome. From Semin Thromb Hemost 36(6), 673-681.> Σφάλμα αναφοράς: Invalid <ref> tag; name "Loirat.2C_C..2C_et_al.2010" defined multiple times with different content
Zuber, J., et al. (2013) Targeted strategies in the prevention and management of atypical HUS recurrence after kidney transplantation. From Transplant Rev (Orlando) 27(4), 117-125.>
Reidl M, et al. (2011) Initiale Plasmatherapie bei Patienten mit atypischem HUS: kein negativer Vorhersagewert für das Outcome nach einem Jahr. From Klinische Padiatrie 223, Abstract P031.>
Sarode, R., et al. (2013) Thrombotic thrombocytopenic purpura: 2012 American Society for Apheresis (ASFA) consensus conference on classification, diagnosis, management, and future research. From J Clin Apher.>
Szczepiorkowski, Z. M., et al. (2010) Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice--evidence-based approach from the Apheresis Applications Committee of the American Society for Apheresis. From J Clin Apher 25(3), 83-177.>
ERA-EDTA Registry Annual Report 2011: "European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association Registry", The Netherlands: Academic Medical Center, Department of Medical Informatics.
Bekassy, Z. D., et al. (2013) Eculizumab in an anephric patient with atypical haemolytic uraemic syndrome and advanced vascular lesions. From Nephrol Dial Transplant 28(11), 2899-2907.>
Davin, J. C., et al. (2010) Maintenance of kidney function following treatment with eculizumab and discontinuation of plasma exchange after a third kidney transplant for atypical hemolytic uremic syndrome associated with a CFH mutation. From Am J Kidney Dis 55(4), 708-711.>
Malina, M., et al. (2011) Peripheral gangrenes in children with atypical hemolytic uremic syndrome. From Pediatr Nephrol 26, 1591-1731. Poster PS1592-FRI-1476.>
Remuzzi, G., et al. (2005) Hemolytic uremic syndrome: a fatal outcome after kidney and liver transplantation performed to correct factor h gene mutation. From Am J Transplant 5(5), 1146-1150.>
Vergouwen, M. D., et al. (2008) Proximal cerebral artery stenosis in a patient with hemolytic uremic syndrome. From AJNR Am J Neuroradiol 29(5), e34.>
Le Quintrec, M., et al. (2013) Complement genes strongly predict recurrence and graft outcome in adult renal transplant recipients with atypical hemolytic and uremic syndrome. From Am J Transplant 13(3), 663-675.>
Keating, G. M. (2013) Eculizumab: a review of its use in atypical haemolytic uraemic syndrome. From Drugs 73(18), 2053-2066.>
Hellenica World - Scientific Library
Από τη ελληνική Βικιπαίδεια http://el.wikipedia.org . Όλα τα κείμενα είναι διαθέσιμα υπό την GNU Free Documentation License
