.
Η απόπτωση είναι μια διεργασία προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου. Κατά τη διάρκεια της απόπτωσης το κύτταρο συρρικνώνεται, το ίδιο και η χρωματίνη, η μιτοχονδριακή μεμβράνη διαρρηγνύεται και το κύτταρο αποδομείται και σχηματίζει αποπτωτικά σώματα, τα οποία φαγοκυτταρώνονται, χωρίς φλεγμονή. Κατά τη διάρκεια της απόπτωσης έχουμε πρωτεϊνοσύνθεση. Η διαδικασία της απόπτωσης είναι καταστροφική και αυτοενισχυόμενη και μη αντιστρεπτή.
Απόπτωση DU145 καρκινικών κυττάρων προστάτη
Η απόπτωση προκαλείται από πολλούς εξωκυτταρικούς και ενδοκυτταρικούς παράγοντες. Αποπτωτικοί παράγοντες είναι οι ιοι, η ακτινοβολία και η κόπωση ή και η αδυναμία επιδιόρθωσης του DNA. Επίσης, όταν τα κύτταρα του επιθηλιακού ιστού απομακρυνθούν από τον βασικό υμένα πεθαίνουν με απόπτωση. Η απόπτωση αποτελεί μέρος της ανοσοποιητικής απόκρισης.
Η απόπτωση είναι εξαιρετικά σημαντική διαδικασία και λαμβάνει μέρος τόσο σε ενήλικα όσο και εμβρυικά κύτταρα. Στα έμβρυα τα κύτταρα πεθαίνουν όταν η δομή που σχηματίζουν δεν είναι πλέον απαραίτητη, όπως στην ουρά του γυρίνου ή στα δάκτυλα των άκρων. Άλλοτε, ο κυτταρικός θάνατος είναι απαραίτητος για τη ρύθμιση του κυτταρικού αριθμού. Τα καρκινικά κύτταρα ανθίστανται στην απόπτωση με αποτέλεσμα ο αριθμός τους να μεγαλώνει. Όμως και η αυξημένη απόπτωση είναι επιβλαβής επειδή οδηγεί σε εκφυλιστικές ασθένειες.
Διαδικασία
Πριν η πραγματική διαδικασία απόπτωσης λάβει χώρα, αποπτωτικά σήματα πρέπει να ωθήσουν τις ρυθμιστικές πρωτεΐνες να αρχίσουν το αποπτωτικό μονοπάτι. Αυτό το στάδιο επιτρέπει τα αποπτωτικά σήματα να προκαλέσουν το κυτταρικό θάνατο ή η διαδικασία να σταματήσει αν το κύτταρο δε χρειάζεται να πεθάνει. Πολλές πρωτεΐνες συμμετέχουν στην απόπτωση, αλλά έχουν αναγνωριστεί δύο κύριες μέθοδοι ρύθμισης, η στόχευση της λειτουργικότητας των μιτοχονδρίων (μονοπάτι εκ των έσω) ή άμεση με τη μεταβίβαση του σήματος μέσω πρωτεϊνών προσαρμογέων. Ένα άλλο εξωγενές μονοπάτι ενεργοποίησης που έχει μελετηθεί είναι η αύξηση της συγκέντρωσης ασβεστίου μέσα στο κύτταρο, που προκαλεί απόπτωση μέσω μιας πρωτεΐνης που προσδένει ασβέστιο, την καλπαΐνη (calpain).
Μιτοχονδριακή ρύθμιση
Τα μιτοχόνδρια είναι το μέρος όπου πραγματοποείται η αερόβιος αναπνοή. Χωρίς μιτοχονδρία, ένα κύτταρο πεθαίνει γρήγορα, ένα γεγονός που αξιοποιείται από κάποιες αποπτωτικές οδούς. Οι πρωτεΐνες της απόπτωσης που δρουν στα μιτοχόνδρια τα επηρεάζουν με ποικίλους τρόπους. Μπορεί να προκαλέσουν την διόγκωση του μιτοχονδρίου με το σχηματισμό μεμβρανικών πόρων ή μπορούν να αυξήσουν τη διαπερατότητα της μιτοχονδριακής μεμβράνης με αποτέλεσμα να προκληθεί απελευθέρωση ρυθμιστών της απόπτωσης.[1] heat,[1] radiation,[1] Αυτά αποτελούν μέρος του εσωτερικού μονοπατιού ρύθμισης της απόπτωσης.
Μιτοχονδριακές πρωτεΐνες γνωστές ως SMACs (small mitochondria-derived activator of caspases) απελευθερώνονται στο κυτταρόπλασμα ως αποτέλεσμα της αύξησης στη διαπερατότητα. Οι SMAC προσδένουν σε πρωτεΐνες αναστολείς της απόπτωσης (ΙΑΡ, inhibitor of apoptosis proteins) και τις απενεργοποιούν, με αποτέλεσμα οι ΙΑΡ να αδυνατούν να σταματήσουν τη διαδικασία της απόπτωσης. Οι ΙΑΡ επίσης καταστέλλουν μια οικογένεια άλλων πρωτεϊνών που ονομάζονται κασπάσες,[2] που πραγματοποιούν την αποδόμηση του κυττάρου, άρα η διαπερατότητα των μιτοχονδρίων μπορεί να ρυθμίσει έμμεσα τη δράση των κασπασών.
Επίσης απελευθερώνεται από τα μιτοχόνδρια το κυτόχρωμα c, εξαιτίας του σχηματισμού ενός διαύλου, γνωστού ως MAC (mitochondrial apoptosis-induced channel), στην εξωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη[3] και έχει ρυθμιστική δράση καθώς προάγει δράσεις σχετικές με την απόπτωση.[1] Μόλις το κυτόχρωμα c απελευθερωθεί, προσδένεται στην πρωτεΐνη ενεργοποίησης της απόπτωσης 1 (APAF-1) και σε ATP, και στη συνέχεια προσδένεται στην προκασπάση-9 με αποτέλεσμα τη δημιουργία ενός πρωτεϊνικού συμπλόκου γνωστού ως αποπτώσωμα. Στο αποπτώσωμα η προκασπάση μεταπίπτει στην ενεργή μορφή της, την κασπάση-9, η οποία με τη σειρά της ενεργοποιεί την πρωτεΐνη καθοριστή κασπάση-3.
Οι πόροι MAC ρυθμίζονται από διάφορες πρωτεΐνες, όπως αυτές που κωδικοποιούνται από την οικογένεια αντιαποπτωτικών γονιδίων Bcl-2, που είναι ομόλογα με το γονίδιο ced-9 που αναγνωρίστηκε στο Caenorhabditis elegans.[4][5] Οι πρωτεΐνες Bcl-2 είναι ικανές να προάγουν ή να καταστείλουν την απόπτωση δρώντας άμεσα πάνω στο MAC. Οι πρωτεΐνες Bax ή/και Bak σχηματίζουν το δίαυλο, ενώ οι πρωτεΐνες Bcl-2, Bcl-xL ή Mcl-1 εμποδίζουν το σχηματισμό του.
Άμεση σηματοδοτική οδός
Δύο θεωρίες σχετικά με την άμεση εκκίνηση των αποπτωτικών μηχανισμών στα θηλαστικά έχουν προταθεί: το μοντέλο που θεωρεί ότι η απόπτωση προκαλείται από τον παράγοντα TNF (παράγοντας νέκρωσης όγκων) και το μοντέλο σύνδεσης Fas-συνδέτη Fas. Και τα δύο μοντέλα περιλαμβάνουν τους υποδοχείς TNF (TNFR) να συνδέονται με εξωγενή σήματα.[6]
Μονοπάτι του TNF
Ο TNF είναι μια κυτοκίνη παράγεται κυρίως από ενεργοποιημένα μακροφάγα και είναι το κύριο εξωκυττάριο ενδιάμεσο της απόπτωσης. Τα περισσότερα ανθρώπινα σωματικά κύτταρα έχουν δύο υποδοχείς TNF: TNF-R1 και TNF-R2. Η πρόσδεση του TNF στον TNF-R1 έχει αποδειχθεί ότι εκκινεί ένα μονοπάτι που οδηγεί στην ενεργοποίηση των κασπασών μέσω των πρωτεϊνών περιοχή θανάτου που σχετίζεται με τον υποδοχέα TNF (TNF receptor-associated death domain ή TRADD) και της πρωτεΐνης περιοχής θανάτου που σχετίζεται με το FAS (Fas-associated death domain protein ή FADD).[7] Η πρόσδεση αυτού το υποδοχέα μπορεί επίσης να οδηγήσει έμμεσα στην ενεργοποίηση μεταγραφικών παραγόντων που σχετίζονται με την κυτταρική επιβίωση και την αντίδραση σε φλεγμονές.[8]
Μονοπάτι του Fas
Ο υποδοχέας Fas (γνωστός ως Apo-1 ή CD95) προσδένει τον συνδέτη Fas (FasL), μια διαμεμβρανική πρωτεΐνη που ανήκει στην οικογένεια TNF.[6] Η αλληλεπίδραση Fas και FasL έχει ως αποτέλεσμα το σχηματισμό του συμπλόκου DISC, το οποίο περιλαμβάνει το FADD, την κασπάση-8 και την κασπάση-10. Σε κάποιους τύπους κυττάρων (τύπου Ι), η κασπάση-8 ενεργοποιεί άμεσα άλλες κασπάσες και πυροδοτεί την εκτέλεση της απόπτωσης. Σε άλλους τύπους κυττάρων (τύπου ΙΙ), το Fas-DISC ξεκινά μια διαδικασία που έχει ως αποτέλεσμα την απελευθέρωση προαποπτωτικών παραγόντων από τα μιτοχόνδρια και την ενεργοποίηση της κασπάσης-8.[9]
Κοινά στοιχεία
Μετά την ενεργοποίηση των TNF-R1 και Fas στα κύτταρα των θηλαστικών, εγκαθιδρύεται μια ισορροπία μεταξύ προαποπτωτικών και αντιαποπτωτικών παραγόντων. Αυτή η ισορροπία είναι η αναλογία προαποπτωτικών ομοδιμερών που σχηματίζονται στην εξώτερη μεμβράνη του μιτοχονδρίου. Τα προαποπτωτικά διμερή απαιτούνται για να γίνει διαπερατή η μιτοχονδριακή μεμβράνη σε ενεργοποιητές των κασπασών, όπως το κυτόχρωμα c και οι SMAC. Ο έλεγχος των προαποπτωτικών πρωτεϊνών σε κύτταρα που δεν βρίσκονται σε διαδικασία απόπτωσης δεν είναι καθόλου κατανοητός, αλλά γενικά, οι Bax και Bak ενεργοποιούνται από τις πρωτεΐνες BH3 που ανήκουν στην οικογένεια Bcl-2.
Κασπάσες
Οι κασπάσες παίζουν κεντρικό ρόλο στη μεταβίβαση των αποπτωτικών σημάτων. Οι κασπάσες είναι πρωτεΐνες που έχουν ρόλο πρωτεασών. Υπάρχουν δύο είδη κασπασών: οι εναρκτήριες κασπάσες, οι κασπάσες 8,9,10 και 2 και οι κασπάσες καθοριστές 3,6 και 7. Η ενεργοποίηση των εναρκτήριων κασπασών απαιτεί πρόσδεση με συγκεκριμένες μικρές πρωτεΐνες προσαρμογείς. Οι κασπάσες καθοριστές τότε ενεργοποιούνται από τις εναρκτήριες πρωτεΐνες με πρωτεολυτικές διαδικασίες. Οι ενεργές πρωτεΐνες καθοριστές τότε ενεργοποιούν άλλες ενδοκυττάριες πρωτεΐνες που φέρουν εις πέρας το αποπτωτικό πρόγραμμα.
Εκτέλεση
Πολλά μονοπάτια και σήματα οδηγούν στην απόπτωση, αλλά υπάρχει ένας συγκεκριμένος μηχανισμός που προκαλεί το κυτταρικό θάνατο. Αφότου το κύτταρο λάβει το ερέθισμα, υπόκειται σε οργανωμένη αποδόμηση των κυτταρικών οργανιδίων από ενεργές πρωτεολυτικές κασπάσες. Το κύτταρο που υπόκειται σε απόπτωση έχει χαρακτηριστική μορφολογία:
Το κύτταρο συρρικνώνεται και γίνεται σφαιρικό επειδή ο πρωτεϊνικός κυτταροσκελετός του αποδομείται από τις κασπάσες.
Το κυτταρόπλασμα φαίνεται πυκνό και τα οργανίδια συμπυκνωμένα.
Η χρωματίνη συμπυκνώνεται σε συμπαγή κομμάτια στο πυρηνικό υμένα σε μια διαδικασία γνωστή ως πύκνωση, το σημείο καμπής της απόπτωσης.[10][11]
Ο πυρηνικός φάκελος γίνεται ασυνεχής και το DNA μέσα του κομματίαζεται σε μια διαδικασία που αναφέρεται ως καρυόρηξη. Ο πυρήνας σπάει σε πολλά διακριτά χρωματινικά σώματα εξαιτίας της αποδόμησης του DNA.[12]
Η κυτταρική μεμβράνη παρουσιάζει ανώμαλα εξογκώματα.
Το κύτταρο διασπάται σε πολλά κυστίδια που ονομάζονται αποπτωτικά σώματα, τα οποία στη συνέχεια φαγοκυττάρωνονται.
Η απόπτωση διαδραματίζεται με μεγάλη ταχύτητα και τα κυτταρικά υπολείμματα απομακρύνονται γρήγορα, με αποτέλεσμα να είναι δύσκολο να ανιχνευτεί. Κατά τη διάρκεια της καρυόρηξης, οι ενεργές ενδονουκλεάσες κόβουν το DNA σε μικρά κομμάτια με συγκεκριμένο μήκος. Αυτό δίνει μία χαρακτηριστική κλιμακωτή εμφάνιση στη γέλη από άγαρ ύστερα από ηλεκτροφόρηση. Έλεγχος για κλιμάκωση DNA (DNA laddering) διαφοροποιεί την απόπτωση από ισχαιμικό ή τοξικό κυτταρικό θάνατο.[13]
Απομάκρυνση νεκρών κυττάρων
Η απομάκρυνση των νεκρών κυττάρων γίνεται από γειτονικά φαγοκύτταρα. Τα ετοιμοθάνατα κύτταρα που υπόκεινται τα τελευταία στάδια της απόπτωσης παρουσιάζουν στην επιφάνειά τους μόρια που αναγνωρίζονται από τα φαγοκύτταρα. Αυτά τα κύτταρα σηματοδοτούν τα κύτταρα για φαγοκυττάρωση από κύτταρα που κατέχουν κατάλληλους υποδοχείς, όπως τα μακροφάγα.[14] Μετά την αναγνώριση, το φαγοκύτταρο αναδιοργανώνει τον κυτταροσκελετό του ώστε να ενδοκυτταρώση το κύτταρο. Η απομάκρυνση των νεκρών κυττάρων από τα φαγοκύτταρα συμβαίνει χωρίς να προκληθεί φλεγμονώδης αντίδραση.
Δείτε επίσης
Νέκρωση
Παραπομπές
Cotran; Kumar, Collins (1998). Robbins Pathologic Basis of Disease. Philadelphia: W.B Saunders Company. ISBN 0-7216-7335-X.
Fesik SW, Shi Y. (2001). «Controlling the caspases». Science 294 (5546): 1477–8. doi:10.1126/science.1062236. PMID 11711663.
Laurent M. Dejean, Sonia Martinez-Caballero, Kathleen W. Kinnally (2006). «Is MAC the knife that cuts cytochrome c from mitochondria during apoptosis?». Cell Death and Differentiation 13 (8): 1387–5. doi:10.1038/sj.cdd.4401949. PMID 16676005.
Dejean LM, Martinez-Caballero S, Manon S, Kinnally KW (February 2006). «Regulation of the mitochondrial apoptosis-induced channel, MAC, by BCL-2 family proteins». Biochim. Biophys. Acta 1762 (2): 191–201. doi:10.1016/j.bbadis.2005.07.002. PMID 16055309.
Lodish, Harvey; et al. (2004). Molecular Cell Biology. New York: W.H. Freedman and Company. ISBN 0-7167-4366-3.
Wajant H (2002). «The Fas signaling pathway: more than a paradigm». Science 296 (5573): 1635–6. doi:10.1126/science.1071553. PMID 12040174.
Chen G, Goeddel DV (2002). «TNF-R1 signaling: a beautiful pathway». Science 296 (5573): 1634–5. doi:10.1126/science.1071924. PMID 12040173.
Goeddel, DV. «Connection Map for Tumor Necrosis Factor Pathway». Science STKE. doi:10.1126/stke.3822007tw132.
Wajant, H.. «Connection Map for Fas Signaling Pathway». Science STKE. doi:10.1126/stke.3802007tr1.
Santos A. Susin; Daugas, E; Ravagnan, L; Samejima, K; Zamzami, N; Loeffler, M; Costantini, P; Ferri, KF και άλλοι. (2000). «Two Distinct Pathways Leading to Nuclear Apoptosis». Journal of Experimental Medicine 192 (4): 571–80. doi:10.1084/jem.192.4.571. PMID 10952727. PMC 2193229.
Madeleine Kihlmark; Imreh, G; Hallberg, E (15 October 2001). «Sequential degradation of proteins from the nuclear envelope during apoptosis». Journal of Cell Science 114 (20): 3643–53. PMID 11707516.
Nagata S (April 2000). «Apoptotic DNA fragmentation». Exp. Cell Res. 256 (1): 12–8. doi:10.1006/excr.2000.4834. PMID 10739646.
M Iwata, D Myerson, B Torok-Storb and RA Zager (1996). «An evaluation of renal tubular DNA laddering in response to oxygen deprivation and oxidant injury». Ανακτήθηκε στις 2006-04-17.
Savill J, Gregory C, Haslett C. (2003). «Eat me or die». Science 302 (5650): 1516–7. doi:10.1126/science.1092533. PMID 14645835.
Hellenica World - Scientific Library
Από τη ελληνική Βικιπαίδεια http://el.wikipedia.org . Όλα τα κείμενα είναι διαθέσιμα υπό την GNU Free Documentation License
